Характеристика и прогнозирование клинических результатов лечения интенсивным импульсным светом синдрома сухого глаза

María T.Iradier¹, María Ángeles del Buey², Cristina Peris-Martínez³’⁴, Priscilla Cedano¹ и David P.Piñero⁵’*
¹ Iradier Eye Clinic, 28035 Madrid, Spain; clinicairadier@gmail.com (M.T.I.); priscilacedano@hotmail.com (P.C.)
² Department of Ophthalmology, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, 50009 Zaragoza, Spain; madelbuey@gmail.com
³ Cornea and External Diseases Unit, FISABIO-Oftalmología Médica (FOM), 46015 Valencia, Spain; peris_crimar@gva.es
⁴ Clínica Oftalmológica Aviñó & Peris, 46001 Valencia, Spain
⁵ Department of Optics, Pharmacology and Anatomy, University of Alicante, 03690 San Vicente del Rapeig, Spain
* Для корреспонденции: david.pinyero@ua.es

Резюме

Это несравнительное исследование серии клинических наблюдений было проведено, чтобы охарактеризовать клиническое воз действие лечения на основе интенсивного импульсного света (IPL) в отношении синдрома сухого глаза (ССГ), ассоциированного с дисфункцией мейбомиевых желез (ДМЖ), а также для определения факторов, влияющих на прогнозируемость успешных результатов этого метода терапии, в большой серии клинических наблюдений.

В общей сложности пролечили 390 глаз (195 пациентов в возрасте от 23 до 93 лет), каждый по 4 процедуры на аппарате Optima IPL (М22, Lumenis, Yokneam, Израиль). Значительные изменения наблюдались в осмолярности слезной пленки обоих глаз (p < 0,001) и состоянии секрета (p < 0,001), у большего количества глаз после терапии на­блюдался прозрачный и желтый секрет.

Сред­нее изменение индекса заболевания глазной поверхности (OSDI) составляло ­8,61, в диапазоне от ­27,00 до 11,00. Это изменение значительно коррелировало с исходными значениями OSDI (r = ­0,489, p < 0,001). Изменение осмолярности значительно коррелировало с исходными показателями осмо­лярности обоих глаз (правый r = ­0,636, левый r = ­0,620, p < 0,001).

Была получена модель линейного прогно­зирования изменения OSDI после лечения: изменение OSDI = 10,99 – 0,35 х OSDI – 1,03 хNIBUT_RE­-LE (среднее неинвазивное время разрыва слезной пленки в правом и левом глазах) – 2,03 х степень состояния секрета (p = 0,001; R²: 0,325).

В заключение следует отметить, что улучше­ние симптоматики, достигнутое при IPL-­терапии, можно заранее предположить с применением линейной модели, исходя из степени дисфункции мейбомиевых желез, величины OSDI и NIBUT (неинвазивного времени разрыва).

1. Введение

Интенсивный импульсный свет (IPL) многие годы используется в дерматологии для лечения широкого круга показаний, включая пигментные новообразования, доброкачественные кавернозные гемангиомы, телеангиэктазии или розацеа на лице [1].

Анализ результатов IPL­терапии розацеа на лице привел к раскрытию потенциала этой терапевтической опции в лечении ССГ, вызван­ного дисфункцией мейбомиевых желез (ДМЖ) [2–4]. С тех пор, чтобы показать эффективность IPL в лечении синдрома сухого глаза, ассоциированного с дисфункцией мейбомиевых желез без [5–16] или в сочетании с массажем мейбомиевых желез (MGX) [17–22], было проведено большое количество исследований.

Американская академия офтальмологии недавно опубликовала отчет изучения эффективности IPL при лечении дисфункции мейбомиевых желез, в котором сделан вывод, что имеющаяся научная литература показывает улучшение проявлений и симптомов этого заболевания, хотя в некоторых исследованиях присутствуют методологические ограничения и потенциальный конфликт интересов [23]. Также исследовались другие варианты терапевтического применения IPL в офтальмологии при таких состояниях, как трудно поддающаяся лечению вододефицитная форма сухого глаза, сопровождающаяся легкой степенью дисфункции мейбомиевых желез [24], сухость глаза после процедуры лазерного кератомилеза (LASIK) [25, 26], демодекоз [27] или дисфункция мейбоми­вых желез у пациентов с типом кожи III/IV [28].

С технической точки зрения IPL-­терапия представляет собой воздействие интенсивных импульсов некогерентного света длиной волны 500–1200 нм, как правило, в области нижнего века и его границ с височной областью. Эта процедура должна быть проведена 2–4 раза [29]. Излучение полихроматического света широкого спектра длин волн проходит через светофильтры с различной длиной волны, обеспечивая различный терапевтический эффект: нагрев мейбомиевых желез, стимули­рующий их секреторную функцию и способствующий эвакуации секрета; улучшение функции мейбомиевых желез; уменьшение осмолярности слезы; сокращение медиаторов воспаления, влияющих на сухость глаза; улучшение клеточных функций, включая регенерацию фибробластов, синтез коллагена, подвижность клеток­иммуно­регуляторов и фотобиомодуляцию [15, 30, 31].

Все эти эффекты имеют существенное влияние на различные клинические показатели. Целью настоящего исследования было на основе большой серии наблюдений выявить характеристики кли­нического влияния IPL-­терапии на симптомы ССГ, ассоциированный с дисфункцией мейбомиевых желез; выделить факторы, предопределяющие успешные результаты этого терапевтического метода. Насколько нам известно, на сегодняшний день это крупнейшая серия клинических наблюдений с применением протокола IPL­-лечения.

2. Материалы и Методы

2.1. Пациенты

Это несравнительное проспективное исследо­вание серии клинических наблюдений проводи­лось с участием 202 пациентов в возрасте от 23 до 93 лет с диагнозом синдрома сухого глаза, ассоциированного с дисфункцией мейбомиевых желез, являвшихся подходящими кандидатами для IPL-­терапии.

Во всех наблюдениях, входивших в данное исследование, соблюдался строгий протокол отбора и лечения. Отбор пациентов проводился с декабря 2019 года по ноябрь 2020 года. Исследование проводилось в клинике Iradier Eye Clinic (Мадрид) в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Все пациенты были проинформированы о сути исследования и предоставили письменное согласие до вступления в него.

Критерии включения в исследование: диаг­ноз эвапоративной или смешанной форм синдрома сухого глаза, вызванного дисфункци­ ей мейбомиевых желез; потеря мейбомиевых желез от 2 до 4 степени на нижних веках обоих глаз согласно классификации Heiko Pult (степень 0 = нет потери желез; 1 ≤ 25 % потери желез; 3 = 25–75 % потери желез; 3 ≥ 75 % потери желез); принятие условий и подписание информированного согласия, удовлетворенность условиями исследования и выражение намерения следовать протоколу и посещать все визиты в ходе исследования.

Диагностика эвапоративной или смешанной форм синдрома сухого глаза проводилась в соответствии с протоколом Общества изучения слезной пленки и глазной поверхности TFOS DEWS II [33] с учетом следующих критериев:

• Эвапоративная форма синдрома сухого глаза: OSDI (индекс заболевания глазной повер х­ ности) ≥ 13, NIBUT (неинвазивное время раз­рыва слезной пленки) < 7 сек, осмолярность слезной пленки ≥ 308 мосм/л, Тест Ширмера I с поверхностной анестезией ≥ 7 мм за 5 минут
• Смешанная форма синдрома сухого глаза: OSDI ≥ 13, NIBUT < 7 сек; осмолярность слезной пленки ≥ 308 мосм/л; Тест Ширмера I с поверх­ностной анестезией < 7 мм за 5 минут.

Критерии исключения для данного исследования: использование медикаментов, вызывающих светочувствительность, таких как тетрациклины (окситетрациклин, хлортетрациклин, демеклоциклин, доксициклин или миноциклин), сульфаниламиды (тиазиды, сульфонилмочевина и цикламаты), фенотеазин и производные (карбамазепин, хлорпромазин, прометазин и другие), нестероидные противовоспалительные препараты (пироксикам, беноксапрофен, оксап­розин, тиапрофен, карпрофен и другие), противогрибковые (гризеофулвин) и пероральные гипо­гликемические препараты (толбутамид); беременные женщины; пациенты, проходившие лечение изотретиноином (пациенты вступали в ис­следование через два месяца после прекращения приема этого препарата); присутствие подозрительных пигментных новообразований или вероятность рака кожи, пока обратное не будет установлено дерматологом после биопсии; пациенты, которые намерены длительное время находиться под воздействием солнца во время лечения, в связи с риском гипо­ или гипер­пигментации; пациенты с активными поражениями кожи на участках, предполагаемых для лечения, солнечные пятна, появившееся менее чем за месяц в зоне планируемого лечения, и пациенты с нереалистичными ожиданиями.

2.2. Клинический протокол

Полное офтальмологическое обследование про водилось для всех пациентов до назначения и планирования IPL-­процедур. Это обследование включало измерение остроты зрения на расстоянии с коррекцией и без, манифестную рефракцию, мейбографию и измерение NIBUT при помощи системы Sirius (CSO, Флоренция, Италия), биомикроскопию с помощью щелевой лампы; тест Ширмера с анестезией (флуоресцеин + поверхностная анестезия, 5 минут); измерение осмолярности слезы (TearLab Inc., Escondido, Калифорния, США); определение симптоматики ССГ с использованием утвержденного опросника OSDI (индекс заболевания глазной поверхности) [34], определение преобладающего состояния секрета на нижних веках обоих глаз пациента (0 — прозрачный секрет; 1 — желтый секрет; 2 — гранулированный; 3 — густой), эвакуированного с использованием щипцов для экспрессии Collins TM (OptiMed, Сидней, Австралия), и оценка глазного дна.

Неинвазивная мей­бография и измерение NIBUT при помощи системы Sirius ранее показали себя достоверными и точными [35, 36]. Такое же обследование повторялось через месяц после окончания последней процедуры курса IPL для подтверждения эффек­тивности терапии.

2.3. Процедуры

Всем пациентам проводили по 4 IPL-­процедуры с использованием системы Optima IPL (М22 Lumenis, Йокнеам, Израиль) с оптимизированны­ми параметрами Lumenis (отсеивающий светофильтр 590 нм, тройной импульс длительностью 6 мсек, интервал между импульсами 50 мсек, диапазон флюенса от 11 до 14 Дж/см2).

До начала лечения тип кожи каждого пациента оценивали по шкале Фицпатрика [37], чтобы определить интенсивность импульсного света, которая может быть применена. В частности, более низкие параметры (11/12) применяли на более темной коже, а более высокие (13/14) — на более светлой коже. Для проведения IPL­-процедур использовали большой прямоугольный световод.

При каждой процедуре пациента размещали в специальном кресле, позволяющем находиться в удобном положении. Кожу очищали от остатков макияжа или крема мицеллярной водой. После этого оба закрытых глаза пациента плотно накрывали специальными самоклеящимися стикерами (од­норазовые стикеры для глаз IPL­Aid, Honeywell Safety Products, Smithfield, VA, USA). При наличии какой-­либо гиперпигментации (невусы, веснушки и т. п.) очаги маскировали при помощи специального белого карандаша.

Слой проводниково­го геля для IPL наносился по линии нижних век от виска до виска, включая нос. В общей слож­ности на каждой стороне (справа и слева) производили по 5 импульсов: итого 10, без перекрытия [2, 20]. Наконечник всегда располагали на участке, покрытом гелем, не сдавливая кожу. Процедуру повторяли еще один раз после удаления ранее использованного геля и нанесения нового. Про­изводили еще 10 вспышек. Затем гель убирали, а кожу очищали.

В завершение применяли капли с анестетиком (0,4 % оксибупрокаина гидрохло­рид), чтобы провести массаж мейбомиевых желез при помощи стерильных щипцов за щелевой лампой, делая во время массажа снимки для фиксации изменения состояния секрета мейбомиевых желез. Затем закапывали капли с кортикостерои­дами без консервантов.

Между последовательными процедурами соблюдали интервал не менее двух недель. Контрольное обследование после терапии проводили в срок от 1 до 7 месяцев. После лечения использовали различные фармакологические протоколы в зависимости от формы синдрома сухого глаза. При эвапоративной форме сухого глаза назначали капли с кортикостероидами (Softacort, гидрокортизон 3,35 мг/мл, Thea Laboratories, Clermont­Ferrand, Франция) каждые 8 часов в течение 5 дней в сочетании с местными сухими теплыми компрессами на веки на 5 минут ежедневно и использование искусственной слезы с липидным компонентом каждые три часа.

При комбинированной форме синдрома сухого глаза добавлялись следующие препараты: циклоспорин 0,05 % каждые 12 часов, аутологичная сыворотка 20 % каждые 3 часа или и то, и другое одновременно.

2.4. Анализ данных

Для проведения анализа полученных в ходе исследования данных использовалась программа SPSS (SPSS Version 20.0; IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Нормальность данных сначала анализировалась с использованием критерия Колмогорова-­Смирнова. Парные t­критерии Стьюдента и Уилкоксона применялись для анализа статистической значи­мости изменений показателей до и после лечения, когда данные были нормально и ненормаль­но распределенными соответственно.

Непарный t­-критерий Стьюдента и критерий Манна-­Уитни использовались для оценки статистической значимости различий между независимыми группа­ми, когда данные были нормально и ненормально распределенными соответственно. Критерий хи-­квадрат использовался для сравнения процентного распределения.

Коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмана подсчитывались для оценки степени связи изменений различных переменных и исходных параметров в зависимости от того, были ли данные нормально или ненормально распределенными соответственно.

И наконец, множественный линейный регрессионный анализ с использованием техники обратного исключения проводился для определения линейной модели предсказаний изменений сим­птоматики (показатель OSDI) относительно исходных значений. Критерий Дарбина­-Уотсона и индексы толерантности и фактора вариации дисперсии подсчитывались для подтверждения того, имелась ли коллинеарность между некоторыми параметрами, и того, не было ли значительной корреляции ошибок в регрессионной модели.

Нормальность нестандартизированных остатков демонстрировалась с использованием критерия Колмогорова — Смирнова, который является базовым условием принятия модели. R2 и приви­денный R2 использовались для изучения дисперсии, объясняемой переменными модели.

3. Результаты

3.1. Демография

В общей сложности 390 глаз 195 пациентов в возрасте от 23 до 93 лет были включены в иссле­дование (среднее: 60,4, медианное 63,0 лет). Распределение выборки по полу было следующим: 54 мужчины (27,7 %) и 141 женщин (72,3 %). В об­ щей сложности 20 пациентов (10,4 %) параллель­ но проходили лечение аутологичной сывороткой и 29 пациентов (14,9 %) параллельно применяли циклоспорин.

Что касается сопутствующих заболеваний глаз, 26 пациентов (13,3 %) имели вы­ раженную розацеа и 51 легкую розацеа (26,2 %), 12 пациентов (6,2 %) имели халязион как минимум на одном глазу, 4 пациента (2,1 %) имели синдром Шегрена и 19 пациентам (9,7 %) был ранее проведен кератомилез (LASIK).

3.2. Изменения показателей при проведении теста Ширмера с анестезией, NIBUT, потери мейбомиевых желез и состояние секрета

В Таблице 1 приведены основные клинические результаты, полученные в ходе настоящего исследования, по различным показателям, включая анализ всех глаз (полный объем выборки) и раздельный анализ данных по левым и правым глазам. Как показано в таблице, после IPL-­процедур только статистически значимые улучшения были обнаружены по результатам теста Ширмера с анестезией для левого глаза (LE) (p = 0,013, критерий Уилкоксона) (Рисунок 1).

Рисунок 1. Средние значения, полученные по результатам теста Ширмера с анестезией до и после
курса процедур. Статистически значимые различия обозначены соответствующим p­значением.
IPL — интенсивный импульсный свет, RE — правый глаз, LE — левый глаз

Что касается показателей NIBUT, было выявлено только статистически значимое улучшение в значении для левого глаза (p = 0,004, кри­терий Уилкоксона) (Рисунок 2).

Таблица 1. Сводные клинические данные до и после лечения

Сокращения:
OSDI — индекс заболеваний глазной поверхности; RE — правый глаз,
LE — левый глаз, NIBUT — неинвазивное время разрыва слезной пленки

Рисунок 2. Средние значения NIBUT до и после курса процедур. Статистически значимые различия
обозначены соответствующим p­значением. NIBUT — неинвазивное время разрыва слезной пленки

Подобно этому, достоверные изменения были обнаружены в распределении результатов, отражающих состояние секрета (p < 0,001, критерий хи­-квадрат). После IPL­-терапии большее количество глаз продуцировало прозрачный или желтый секрет.

3.3. Изменения в осмолярности слезной пленки

Существенные изменения были выявлены в осмолярности слезной пленки правого гла­ за (RE) (p < 0,001, критерий Уилкоксона) и левого глаза LE (p < 0,001, критерий Уилкоксона) (Таблица 1). Среднее изменение осмолярности слезы в RE и LE составляло ­19,57 мосм/л (медианное: ­15,00, диапазон: от ­110,0 до 25,00 мосм/л) и ­10,71 мосм/л (медианное: ­11,00; диапазон: от ­47,00 до 41, мосм/л) соответственно.

Изменение осмо­лярности в RE значительно коррелировало с исходными показателями осмолярности (r = ­0,636, p < 0,001, критерий Спирмана), а также изменение осмолярности LE со значением осмолярности до лечения (r=­0,620, p < 0,001, критерий Спирмана).

Кроме того, имелась значительная корреляция изменения осмолярности в общем объеме выборки глаз с исходными значениями осмоляр­ности (r = −0,585, p<0,001, критерий Спирмана). Это означает, что большее сокращение осмолярности присутствовало в тех глазах, у которых были выше исходные значения осмолярности. Не было обнаружено существенных различий между уменьшением осмолярности глаз с потерей мейбомиевых желез 1-­й или 2­-й степени и глаз с потерей 3–4­-й степени (правый глаз, p = 0,565; левый глаз, p = 0,404) (Рисунок 3).

Наконец, тен­денция к большему уменьшению осмолярности в полном объеме выборки была обнаружена в случаях гранулированного или густого секрета при исходных обследованиях по сравнению с прозрачным или желтым секретом, но различия не достигали статистической значимости (−12,36 ± 14,43 против −20,56 ± 17,46, p = 0,063).

Рисунок 3. Среднее изменение осмолярности слезы, измеренное в правых и левых глазах пациентов,
вовлеченных в исследование, в зависимости от исходной степени потери мейбомиевых желез.
Статистически значимые различия обозначены соответствующим р-­значением

3.4. Изменение симптоматики

Изменение OSDI после терапии ранжировалось от ­27,00 до 11,00 со средним и медианным значениями ­8,61 и ­8,50 соответственно (p < 0,001, парный t­-критерий Стьюдента). Было обнаружено, что это изменение значительно коррелировало с исходными значениями OSDI (r = ­0,489, p < 0,001, коэффициент Пирсона) (большее уменьшение показателей OSDI после IPL в случае более плохих исходных показателей OSDI), без значительной корреляции с остальными исходными параметрами (−0,282 ≤ r ≤ 0,046, p ≥ 0,054, критерий Спирмана).

3.5. Модель предсказания изменений симптоматики после IPL терапии

Изменение OSDI после терапии было суще­ственным в отношении некоторых исходных показателей, полученных следующим образом (p = 0,001; R2: 0,325, приведенный R2: 0,276; критерий Дарбина – Уотсона: 1,749): изменение OSDI = 10,99 – 0,35 × OSDIbaseline — 1,03 × NIBUTRE­LE — 2,03 × MQbaseline) (1), где OSDI — индекс заболевания глазной поверхности; NIBUT — среднее значение времени разрыва слезной пленки в правом и левом глазу; MQ — состояние секрета (0 — прозрачный жидкий; 1 — желтый жидкий; 2 — гранулированный; 3 — густой).

Гомоскедастичность этой модели была подтверждена нормальностью нестандартизированного распределения остатков (р = 0,893) и отсутствием точек влияния и выбросов (среднее расстояние Кука = 0,024 ± 0,029).

3.6. Сравнение показателей при эвапоративной и смешанной формах сухого глаза

В анализируемой выборке в общей сложности 110 пациентов (56,4 %) имели эвапоративную форму ССГ, а 85 пациентов (43,6 %) имели смешанную форму ССГ. Также проводился сравнительный анализ изменений при обеих формах ССГ. Не было обнаружено существенных различий в показателях OSDI (p = 0,209, тест Манна­-Уитни), осмолярности слезы (RE, p = 0,526; LE, p = 0,120, тест Манна­-Уитни) и NIBUT (RE, p = 0,900; LE, p = 0,522, тест Манна-­Уитни) после терапии при обеих формах ССГ.

Также не было статистически значимых различий в группах с эвапоративной и смешанной формами ССГ относительно состояния секрета после терапии (р = 0,390, критерий Хи-­квадрат).

3.7. Нежелательные явления

Нежелательных явлений или побочных эффектов в глазах или на лице в связи с сочетанной фототерапией не было. Только пять пациентов (2,56 %) сообщали об отсутствии субъективного ощущения улучшения после процедуры. Кроме того, два пациента (1,02 %) описывали временные эпизоды помутнения зрения и зуда в глазах по­сле первой процедуры курса, которые самопроизвольно исчезали.

4. Обсуждение

Эта несравнительная проспективная серия клинических наблюдений, как и предшествующие исследования, показала, что терапия на основе IPL может быть эффективным методом лечения синдрома сухого глаза, вызванного дисфункцией мейбомиевых желез [5–22].

В соответствии с механизмом действия IPL значительное изменение наблюдалось в секрете мейбомиевых желез, с большим количеством глаз, выделявшим после терапии прозрачный и желтый секрет. Несколько авторов также сообщали о существенных улучшениях качества секрета мейбомиевых желез после IPL­терапии [6, 11, 12, 16].

Gupta и со­ авторы [6] в многоцентровом когортном исследовании, включавшем 100 пациентов с синдромом сухого глаза и дисфункцией мейбомиевых желез, проходивших лечение при помощи IPL, сообщали, что имелось значительное уменьшение пока­зателя вязкости секрета (среднее: 1,1; диапазон от 3 до 0) и значительное увеличение маслянистости (среднее: 0,9; диапазон: от 0,5 до 2,0).

Эти изменения секрета отвечают за создание более однородного липидного слоя [5, 9, 12], приводящего к увеличенным значениям BUT [5, 8, 9, 11–15]. В данной выборке не было выявлено существенных изменений NIBUT. В ней также была обнаружена тенденция к уменьшению показателей NIBUT, но статистическая значимость была установлена только в изменениях, выявленных в левом глазу. Следует иметь в виду, что методы наблюдения и измерения NIBUT существенно различаются в различных исследованиях [5, 6, 8, 9, 11–15].

Craig и соавторы [5] обнаружили, что NIBUT значительно увеличивалось от исходных показателей к концу курса IPL­-процедур в выборке из 28 субъектов, участвовавших в контралатеральном исследовании, но скорость испаряемости слезы не различалась значительно у глаз, проходив­ших лечение, и контрольных глаз на каком-­либо из контрольных визитов.

Ocak с коллегами [13] обнаружили, что в отношении глаз с атрофи­ей мейбомиевых желез от легкой до умеренной степени терапия не имела мгновенного эффек­та по показателям OSDI и NIBUT, улучшение на­чиналось через месяц. Следует учитывать, что около половины выборки в нашей серии имело 1­-ю или 2­-ю степень потери мейбомиевых желез.

В любом случае целью настоящего исследова­ния было определить предпосылки улучшения симптоматики сразу после завершения IPL-­те­рапии. Будущие исследования должны подтвердить, действуют ли эти факторы-­предикторы в отношении отсроченных результатов. В данной выборке осмолярность слезы была значительно ниже после IPL-­терапии и в правом, и в левом глазу, что подтверждает тенденцию к восстановлению гомеостаза глазной поверхности. Это контрастирует с результатами, сообщенными Vigo и соавторами [9], которые не обнаружили значительных различий в осмолярности слезы, но только по результатам трех IPL­процедур.

Vergés и соавторы [15] наблюдали значительное уменьшение осмолярности слезы между первичным и финальным визитами (316 ± 18 мосм/л против 301 ± 12 мосм/л, p < 0,007) в выборке глаз с синдромом сухого глаза, ассоциированного с дисфункцией мейбомиевых желез, проходивших IPL-­терапию. Это изменение осмолярности слезы при воздействии IPL кажется главным следствием значительного изменения маслянистого секрета мейбоми­евых желез, способствующего формированию более стабильного липидного слоя и контролю концентрации электролитов в водной фазе слезной пленки.

Такое регулирование осмолярности, достигнутое при IPL­воздействии, может быть основным фактором влияния этого метода на цикл воспаления со значительным сокращением мар­керов воспаления в слезах (особенно IL­17A и IL­6), как показано в предшествующих исследованиях [7, 9].

В данной выборке была обнаружена важ­ная отрицательная корреляция между изменением осмолярности, вызванным IPL, и исходным уровнем осмолярности слезы, показывающая, что большее уменьшение этого параметра до­стигалось в глазах, у которых были хуже исходные показатели изменения осмолярности. Это подтверждает потенциал IPL-­терапии в регулировании осмолярности слезы и, следовательно, обеспечении меньшего числа воспалительных явлений.

С другой стороны, большее уменьшение среднего показателя осмолярности правого и левого глаза было обнаружено в случаях исходного гранулированного и густого секрета мейбомиевых желез, хотя изменение было статистическим значимым только для левых глаз. Это подтверждает терапевтическое действие IPL при дисфункции мейбомиевых желез. Иными словами, изменения выработки и состояния секрета могут рассматриваться как потенциальный этиологический фактор деградации гомеостаза глазной поверхности и наличия неконтролируемых уровней осмолярности слезы, которое может быть восстановлено посредством IPL-­терапии.

Что касается результатов тестов Ширмера с анестезией, только изменение после IPL было статистически значимым для левых глаз. Об этом значительном изменении слезоотделения при тесте Ширмера также сообщали Mejía и соавторы [8] на примере выборки, где большинство пациентов имели смешанную форму ССГ, также с уменьшением водного компонента.

Arita и соавторы [24] анализировали резуль­таты IPL­терапии у пациентов с трудно поддаю­щейся лечению вододефицитной формой ССГ (при ношении контактных линз, операции на глазах в прошлом, синдроме Шегрена или ревматоидном артрите), сопровождавшейся легкой дисфункцией мейбомиевых желез, и обнаружили значительное улучшение состояния секрета мейбомиевых желез и показателей патологии краев век, но не в результатах теста Ширмера I.

Требуется больше исследований для выявления реального прямого или непрямого влияния IPL на секрецию водного компонента слезы у пациентов с ССГ и того, что является конкретным механизмом действия, ведущим к потенциальным изменениям этого типа секреции после IPL.

Все эти клинические изменения после IPL были связаны с улучшением симптоматики, выявленном посредством OSDI, как и в предшествующих исследованиях, использовавших IPL для лечения ССГ, вызванного дисфункцией мейбомиевых желез [6, 10­-16]. Это изменение OSDI после IPL­терапии значительно коррелировало с уровнем исходного OSDI, с большей возможностью улучшения у глаз с выраженными нарушениями, связанными с синдромом сухого глаза.

Кроме того, насколько нам известно, это исследование было первым предложившим модель прогнози­рования ожидаемых изменений в OSDI после IPL в зависимости от исходного состояния. Эта модель рассматривала следующие переменные: исходный OSDI, среднее NIBUT правого и левого глаза и состояние секрета. В частности, большее улучшение симптоматики, выявленное на основании опросника OSDI, ожидается при синдроме сухого глаза, ассоциированном с дисфункцией мейбомиевых желез, с выраженными симптомами, гра­нулированным и густым секретом и пониженным уровнем среднего NIBUT обоих глаз.

Будущие исследования следует проводить для валидации и доработки данной модели, чтобы подтвердить ее клиническую применимость для прогнозирования результата IPL­лечения до его начала. Что касается ограничений исследования, важ­ но понимать, что это несравнительный анализ серии наблюдений, и полученные результаты не сравнивались с результатами в контрольной группе. В любом случае целью настоящей статьи было не оценить эффективность IPL­лечения, а охарактеризовать изменения, вызванные лечением на основе IPL, в глазах с синдромом сухого глаза и дисфункцией мейбомиевых желез, определяя потенциальные факторы, влияющие на прогноз.

Сочетание IPL и медикаментозного лечения для глаз со смешанной формой ССГ может рассматриваться как еще одно ограничение данного исследования. В частности, в таких случаях применялись циклоспорин и аутологичная сыворотка, потому что было крайне важным лечить гипосекреторный компонент ССГ, поскольку IPL-терапия имеет действие только на эвапоративный компонент ССГ. Однако важно отметить, что обе формы синдрома сухого глаза, эвапоративная и смешанная, давали одинаковые результаты после терапии без значительных различий между ними. Это позволяет подтвердить полезный эффект сочетания IPL и медикаментозного протокола в отношении ССГ с эвапоративными и гипосекреторными признаками, позволяющий получать результат, аналогичный тому, что и у глаз только с эвапоративными признаками.

5. Выводы

В заключение следует сказать, что IPL­терапия является эффективной опцией для улучшения симптоматики синдрома сухого глаза, ассоциированного с дисфункцией мейбомиевых желез, с дополнительным улучшением клинических признаков, таких как осмолярность слезы. Улучшение симптоматики при этом типе лечения можно предсказать последовательно с использованием линейного уравнения, рассматривая некоторые исходные параметры, такие как OSDI, NIBUT и состояние секрета. Эта модель должна быть проверена на других различных выборках, анализирующих результаты IPL.

Участие авторов
Разработка концепции, M.T.I.; методология, M.T.I. and P.C.; программное обеспечение, P.C. и D.P.P.; валидация, M.Á.d.B. и C.P.­M.; формальный анализ, M.T.I. и D.P.P.; исследование, M.T.I., M.Á.d.B., C.P.­M., P.C. и D.P.P.; источники, M.T.I.; курирование дан­ ных, M.T.I., P.C. и D.P.P.; написание­подготовка оригинального проекта, M.T.I. и D.P.P.; написание—обзор и редактирование, M.Á.d.B., C.P.­M. и P.C.; визуализация, M.T.I., M.Á.d.B., C.P.­M., P.C. и D.P.P.; контроль, M.Á.d.B., C.P.­M. и P.C.; руководство проектом, M.T.I.; получение финансирования, M.T.I. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной редакцией манускрипта.

Финансирование
Автор David P Piñero получил поддержку Министерства экономики, промышленности и конкурентноспособности Испании по программе Ramón y Cajal, RYC-­2016­-20471.

Заявление
Институционального наблюдательного совета: данное исследование было проведено в соответствии с рекомендациями Хельсинской декларации и одобрено Комитетом по этике Iradier Eye Clinic (номер одобрения 2020-­12).

Заявление об информированном согласии
Информированное согласие было получено от всех субъектов, вовлеченных в исследование. Заявление о доступности данных: данные доступны по запросу в связи с соблюдением конфиденциальности и этичес ­ ких ограничений.

Благодарности
Мы хотим поблагодарить Yvonne Hernández за ее содействие в организации данного исследования.

Конфликт интересов
María T Iradier является сотрудником Iradier Eye Clinic. Остальные авторы являются сотрудниками соответствующих организаций.
Спонсоры не влияли на структуру исследования; сбор, анализ или интерпретацию данных; написание манускрипта или принятие решений о публикации результатов.

Список литературы

1. Wat, H.; Wu, D.C.; Rao, J.; Goldman, M.P. Application of in­ tense pulsed light in the treatment of dermatologic disease: A systematic review. Dermatol. Surg. 2014, 40, 359–377. [CrossRef]

2. Toyos, R.; McGill, W.; Briscoe, D. Intense pulsed light treat­ ment for dry eye disease due to meibomian gland dysfunction; a 3­year retrospective study. Photomed. Laser Surg. 2015, 33, 41–46. [CrossRef]

3. Seo, K.Y.; Kang, S.M.; Ha, D.Y.; Chin, H.S.; Jung, J.W. Long­term effects of intense pulsed light treatment on the ocular surface in patients with rosacea­associated meibomian gland dysfunc­ tion. Contact Lens Anterior Eye 2018, 41, 430–435. [CrossRef]

4. Sagaser, S.; Butterfield, R.; Kosiorek, H.; Kusne, Y.; Maldona­ do, J.; Fautsch, M.P.; Patel, D.; Shen, J.F. Effects of intense pulsed light on tear film TGF­β and microbiome in ocular rosacea with dry eye. Clin. Ophthalmol. 2021, 15, 323–330. [CrossRef] [PubMed]

5. Craig, J.P.; Chen, Y.H.; Turnbull, P.R.K. Prospective trial of intense pulsed light for the treatment of meibomian gland dysfunction. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015, 56, 1965–1970. [CrossRef]

6. Gupta, P.K.; Vora, G.K.; Matossian, C.; Kim, M.; Stinnett, S. Outcomes of intense pulsed light therapy for treatment of evap­ orative dry eye disease. Can. J. Ophthalmol. 2016, 51, 249–253. [CrossRef] [PubMed]

7. Liu, R.; Rong, B.; Tu, P.; Tang, Y.; Song, W.; Toy­ os, R.; Toyos, M.; Yan, X. Analysis of cytokine levels in tears and clinical correlations after intense pulsed light treat­ ing meibomian gland dysfunction. Am. J. Ophthalmol. 2017, 183, 81–90. [CrossRef]

8. Mejía, L.F.; Gil, J.C.; Jaramillo, M. Intense pulsed ight ther­ apy: A promising complementary treatment for dry eye disease. Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2019, 94, 331–336. [CrossRef]

9. Vigo, L.; Giannaccare, G.; Sebastiani, S.; Pellegrini, M.; Car­ ones, F. Intense pulsed light for the treatment of dry eye owing to meibomian gland dysfunction. J. Vis. Exp. 2019. [CrossRef]

10. Zhang­Nunes, S.; Guo, S.; Lee, D.; Chang, J.; Nguyen, A. Safety and efficacy of an augmented intense pulsed light proto­ col for dry eye syndrome and blepharitis. Photobiomodul. Pho­ tomed. Laser Surg. 2021, 39, 178–184. [CrossRef] [PubMed]

11. Wu, Y.; Li, J.; Hu, M.; Zhao, Y.; Lin, X.; Chen, Y.; Li, L.; Zhao, Y.E. Comparison of two intense pulsed light patterns for treating patients with meibomian gland dysfunction. Int. Ophthalmol. 2020, 40, 1695–1705. [CrossRef]

12. Fan, Q.; Pazo, E.E.; You, Y.; Zhang, C.; Zhang, C.; Xu, L.; He, W. Subjective quality of vision in evaporative dry eye patients af­ ter intense pulsed light. Photobiomodul. Photomed. Laser Surg. 2020, 38, 444–451. [CrossRef] [PubMed]

13. Ocak, S.Y.; Karakus, S.; Ocak, O.B.; Cakir, A.; Bolukbasi, S.; Erden, B.; Bas, E.; Elcioglu, M. Intense pulse light therapy treatment for refractory dry eye disease due to meibomian gland dysfunc­ tion. Int. Ophthalmol. 2020, 40, 1135–1141. [CrossRef] [PubMed]

14. Li, D.; Lin, S.B.; Zhang, M.Z.; Cheng, B. Preliminary assess­ ment of intense pulsed light treatment on the upper eyelids for meibomian gland dysfunction. Photobiomodul. Photomed. La­ ser Surg. 2020, 38, 249–254. [CrossRef] [PubMed]

15. Vergés, C.; Salgado­Borges, J.; March de Ribot, F. Prospec­ tive evaluation of a new intense pulsed light, thermaeye plus, in the treatment of dry eye disease due to meibomian gland dysfunction. J. Optom. 2021, 14, 103–113. [CrossRef]

16. Egri, S.; Van Hollebecke, I.; Guindolet, D.; Manenti, C.; Rougi­ er, H.; Gabison, E.; Cochereau, I.; Doan, S. Efficacy of intense pulsed light therapy in the treatment of meibomian gland dysfunction­re­ lated severe dry eye. J. Fr. Ophthalmol. 2021, 44, 169–175. [CrossRef]

17. Dell, S.J.; Gaster, R.N.; Barbarino, S.C.; Cunningham, D.N. Prospective evaluation of intense pulsed light and meibomian gland expression efficacy on relieving signs and symptoms of dry eye disease due to meibomian gland dysfunction. Clin. Oph­ thalmol. 2017, 11, 817–827. [CrossRef]

18. Rong, B.; Tang, Y.; Tu, P.; Liu, R.; Qiao, J.; Song, W.; Toyos, R.; Yan, X. Intense pulsed light applied directly on eyelids combined with meibomian gland expression to treat meibomian gland dysfunction. Photomed. Laser Surg. 2018, 36, 326–332. [CrossRef]

19. Arita, R.; Fukuoka, S.; Morishige, N. Therapeutic efficacy of intense pulsed light in patients with refractory meibomian gland dysfunction. Ocul. Surf. 2019, 17, 104–110. [CrossRef]

20. Toyos, R.; Toyos, M.; Willcox, J.; Mulliniks, H.; Hoover, J. Evaluation of the safety and efficacy of intense pulsed light treatment with meibomian gland expression of the upper eye­ lids for dry eye disease. Photobiomodul. Photomed. Laser Surg. 2019, 37, 527–531. [CrossRef]

21. Chen, Y.; Li, J.; Wu, Y.; Lin, X.; Deng, X.; Yun, Z. Compara­ tive evaluation in intense pulsed light therapy combined with or without meibomian gland expression for the treatment of meibomian gland dysfunction. Curr. Eye Res. 2021, 46, 1125–1131. [CrossRef] [PubMed]

22. Yan, X.; Hong, J.; Jin, X.; Chen, W.; Rong, B.; Feng, Y.; Huang, X.; Li, J.; Song, W.; Lin, L.; et al. The efficacy of intense pulsed light combined with meibomian gland expression for the treatment of dry eye disease due to meibomian gland dysfunction: A mul­ ticenter, randomized controlled trial. Eye Contact Lens 2021, 47, 45–53. [CrossRef]

23. Wladis, E.J.; Aakalu, V.K.; Foster, J.A.; Freitag, S.K.; Sobel, R.K.; Tao, J.P.; Yen, M.T. Intense pulsed light for meibomian gland disease: A report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 2020, 127, 1227–1233. [CrossRef]

24. Arita, R.; Fukuoka, S.; Mizoguchi, T.; Morishige, N. Multi­ center study of intense pulsed light for patients with refracto­ ry aqueous­deficient dry eye accompanied by mild meibomian gland dysfunction. J. Clin. Med. 2020, 9, 3467. [CrossRef]

25. Pazo, E.E.; Huang, H.; Fan, Q.; Zhang, C.; Yue, Y.; Yang, L.; Xu, L.; Moore, J.E.; He, W. Intense pulse light for treating post­LASIK refractory dry eye. Photobiomodul. Photomed. Laser Surg. 2021, 39, 155–163. [CrossRef]

26. Fuentes Páez, G.; Soler Tomás, J.R.; Burillo, S. Intense pulsed light: Results in chronic dry eye syndrome after LASIK. Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2020, 95, 226–230. [CrossRef]

27. Fishman, H.A.; Periman, L.M.; Shah, A.A. Real­time video mi­ croscopy of in vitro demodex death by intense pulsed light. Pho­ tobiomodul. Photomed. Laser Surg. 2020, 38, 472–476. [CrossRef]

28. Li, D.; Lin, S.B.; Cheng, B. Intense pulsed light treatment for meibomian gland dysfunction in skin types III/IV. Photobio­ modul. Photomed. Laser Surg. 2019, 37, 70–76. [CrossRef] [PubMed]

29. Schuh, A.; Priglinger, S.; Messmer, E.M. Intense pulsed light (IPL) as a therapeutic option for meibomian gland dysfunction. Ophthalmologe 2019, 116, 982–988. [CrossRef]

30. Tashbayev, B.; Yazdani, M.; Arita, R.; Fineide, F.; Utheim, T.P. Intense pulsed light treatment in meibomian gland dysfunc­ tions: A concise review. Ocul. Surf. 2020, 18, 583–594. [CrossRef]

31. Dell, S.J. Intense pulsed light for evaporative dry eye dis­ ease. Clin. Ophthalmol. 2017, 11, 1167–1173. [CrossRef] [PubMed]

32. Pult, H.; Riede­Pult, B. Comparison of subjective grading and objective assessment in meibography. Contact Lens Anteri­ or Eye 2013, 36, 22–27. [CrossRef] [PubMed]

33. Willcox, M.D.P.; Argüeso, P.; Georgiev, G.A.; Holopainen, J.M.; Laurie, G.V.; Millar, T.J.; Papas, E.B.; Rolland, J.P.; Schmidt, T.A.; Stahl, U.; et al. TFOS DEWS II Tear Film Report. Ocul. Surf. 2017, 15, 366–403. [CrossRef] [PubMed]

34. McAlinden, C.; Gao, R.; Wang, Q.; Zhu, S.; Yang, J.; Yu, A.; Bron, A.J.; Huang, J. Rasch analysis of three dry eye question­ naires and correlates with objective clinical tests. Ocul. Surf. 2017, 15, 202–210. [CrossRef]

35. Ozulken, K.; Aydemir, G.A.; Tekin, K.; Mumcuo ̆glu, T. Cor­ relation of non­invasive tear break­up time with tear osmolarity and other invasive tear function tests. Semin. Ophthalmol. 2020, 35, 78–85. [CrossRef]